Beta Laktamaz Enzimi

Birden çok ilaca dirençli E. coli içeren tekrarlanamayan bir klinik örnek, beta-laktamaz aktivitesi açısından test edilir. Enzim aktivitesi, hücre süpernatanı ve lizatı ve bunların konumu ile belirlenir. En yüksek üreten izolat, çoklu ilaca dirençli E. coli Y3 idi. Hücreler, 37°C’de çalkalanarak besleyici besiyerinde büyütüldü ve hücre yoğunluğu, 500 nm’de ölçüldü. Hücreler daha sonra beta-laktamaz aktivitelerini belirlemek için 8 dakika boyunca ultrasonik bir bozulmaya tabi tutuldu.

Kararlı kovalent asil-enzim kompleksi

Tebipenem ilacı ve bir beta-laktamaz enzimi içeren kararlı bir kovalent asil-enzim kompleksi keşfedilmiştir. Kovalent asil-enzim kompleksi, 297 nm’de tebipenem asil grubunu ve korunmuş bir aktif bölge su molekülünü içerir. Glu166 ve Ser130, C6 hidroksil grubuna iki hidrojen bağıyla katkıda bulunur. Enzim ve ilaç tarafından oluşturulan kovalent açillenmiş eklenti yapısal olarak karbapenem-Blac komplekslerine benzer.

Tebipenem-K73A Blac kompleksinin kovalent asil yapısı, farklı bir hidrojen bağı modeline sahiptir. K73’ün hidroksil grubu, e-amino grubu ile etkileşime girerken, hidrolitik su, C6 hidroksil grubuna hidrojen bağıyla bağlıdır. Korunan hidrolitik su, esterin stabilitesini sağlayan karbonil grubu ile artık etkileşime girmez.

Antibiyotiklerin karbapenem alt sınıfı, dünyadaki en güçlüler arasındadır. Serin bazlı beta-laktamazları inhibe ederler. Tebipenemin yanı sıra biapenem ve tebipenem de Mtb’ye karşı etkilidir. Bu antibiyotikler, diğer beta-laktamlara göre daha düşük direnç riskine sahiptir. Ve hastaları tedavi etmek için bir beta-laktamaz inhibitörüne güvenmezler.

Bu beta-laktamaz inhibitörleri

Bu beta-laktamaz inhibitörleri, sinir sistemini ve gastrointestinal sistemi olumsuz etkileyebilir. Ayrıca alerjik reaksiyonlara, bozulmuş trombosit fonksiyonuna ve sistemik semptomlara neden olabilirler. Bu tedavi Candida albicans ve Clostridium difficiles enfeksiyonları ile de ilişkilidir. Bununla birlikte, bu tedavinin birçok potansiyel faydası vardır. Uygun şekilde kullanıldığında, beta-laktamaz inhibitörleri bu enfeksiyonlarla etkili bir şekilde mücadele edebilir.

Bir antibiyotik kombinasyonunun sağlayabileceği geniş aktivite spektrumuna ek olarak, beta-laktamaz enzimi bazı bakterileri etkisiz hale getirebilir. En geniş aktivite spektrumu, karbapenem dirençli bir P. aeruginosa izolatında antibakteriyel aktiviteyi geliştiren imipenem/sulbaktam ile elde edilmiştir.

S130DN132 döngüsü, A sınıfı beta-laktamazlar arasında en çok korunan motiftir. Ancak M. tuberculosis’te Blac, N132 yerine G132 içerir. Enzim kalıntıları ve döngü kalıntıları arasındaki etkileşimlere dayalı olarak bir kalıntı ağı oluşturuldu. M. tuberculosis enziminin dört-A döngüsü yakınındaki kalıntılar, kalıntılar arasındaki temas açısından değerlendirildi. Artıklar arasındaki mesafeyi değerlendirmek için atomlar da değerlendirildi. Ağ çalışması COOT ve PyMOL kullanılarak yapılmıştır.

Evrimsel bir ilişki

Blac’ın diğer türlerle evrimsel bir ilişkisi vardır ve iki açıdan M. tuberculosis’e benzer. M. tuberculosis ve Streptomyces clavuligerus’un beta-laktamaz enzimi yakından ilişkilidir. Bununla birlikte, M. tuberculosis’in S130G ve S130A varyantları, Bacillus licheniformis ile uzaktan akrabadır.

BLEsI’lerin gelişimi, antibiyotik direncini önlemek için büyük bir çabadır. Şu anda, klinik olarak onaylanmış altı BLEsI (BLEsI) vardır. Bu ilaçlar bir β-laktam çekirdeği içerir ve β-laktamaz enzimlerini tanır. Bu ilaçlar antibiyotik aralığını genişletme potansiyeline sahiptir. Antibakteriyel bir ilaç cephaneliğinin temel bir bileşenidir.

β-laktamaz enzimleri M/V

β-laktamaz enzimleri M/V, moleküler yapılarına ve karşılık gelen sınır değerlerine göre sınıflandırılır. Beta laktamlar, KPC-2 ve KPC-3 enziminin aktivitesini inhibe etme yetenekleri ile karakterize edilir. Bu enzimlerin inaktivasyonu, antibiyotiklerin yaygın bir yan etkisidir. Şans eseri, β-laktamların potansiyel olarak zararlı etkilerini azaltan, beta-laktamlara birkaç etkili alternatif vardır.

QPX7728, tüm β-laktamazları MBL’lere ve PBL’lere benzer bir konformasyonda bağlar, ancak karboksilatlar farklı yönlerdedir. MBL’ler, diğer enzimlere göre ortogona daha yakınken, diğerleri eş düzlemlidir. Farklı b-laktamazlar, QPX7728 ile hidrojen bağları ve katyonik yan zincirler aracılığıyla etkileşime girer.

Vaborbaktamın farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde yapılan bir Faz 1 çalışmasında incelenmiştir. Bu çalışmada, tek veya çoklu IV dozlarda uygulandı. IV infüzyondan sonra vaborbaktamın plazma konsantrasyonu yaklaşık 40 mg/L olmuştur. Vücuttaki dağılımı, meropeneminkine benzer farmakokinetiği ile meropeneminkine benzer. Meropenemden farklı olarak, vaborbaktam önemli bir metabolizmaya uğramaz ve esas olarak renal yoldan atılır.

Beta-laktamaz inhibitörleri oldukça spesifiktir

Beta-laktamaz inhibitörleri oldukça spesifiktir. Bu bileşik, heterosiklik bir bor yapısına sahiptir. Çeşitli insan proteazlarına karşı aktivitesi incelenmiştir. β-laktamaz inhibitörü, test edilen tüm serin hidrolazlara karşı oldukça güçlüdür. Bununla birlikte, D sınıfı karbapenemazları inhibe etmez. Sonuç olarak, çoğu CPE suşu M/V’ye dirençlidir, ancak zaman zaman meropenem duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir.

Antipsödomonal penisilinler piperasilin-tazobaktam, tikarsilin-tazobaktam ve trikarsilin-tazobaktam beta-laktamazları inhibe eder ancak doğrudan antipsödomonal aktivite göstermez. Seftazidime-avibaktam ve aztreonam-vaborbaktam gibi beta-laktamaz inhibitör kombinasyonları başka bir alternatiftir. Ancak varbobaktam, aztreonamı karbapenem dirençli P. aeruginosa’ya karşı güçlendirmez.