Cox-1 Enzimi | COX-1 enziminin bir modeli

COX-1 Enziminin Temelleri

 Bu makale, Cox-1 enziminin temellerini ele alacaktır: yapısı, işlevi, indüklenebilir ifadesi ve inhibisyonu. COX-1 enziminin nasıl çalıştığını daha iyi anlamak için, yapısını ve işlevlerini tanımak en iyisidir. Ardından, özel ihtiyaçlarınıza en uygun tedaviyi seçebilirsiniz. Başlamak için bu bilgi grafiğini indirin. Ayrıca, herhangi bir hastalık için tedavi bulmak isteyen herkes için kullanışlı bir referans sağlar.

COX-1 enziminin

bir modeli Araştırmacılar daha iyi bir ilaç adayı yaratmak için COX-1 enziminin bir modelini yarattılar. Model üç molekülden oluşur: bir ligand (ARG-379), bir koenzim A bileşiği (GLN-241) ve COX-1’e bağlanan bir bileşik (C). Ligandlar, enzime olan afinitelerini belirlemek için bir yerleştirme sistemi kullanılarak COX-1’e karşı değerlendirilir. En düşük kenetlenmiş enerjiye sahip ortalama onay, kenetleme işlemi sırasında seçilir. Ligandların hidrojen bağları ve bağ uzunlukları, COX-1 ile etkileşimlerini ölçmek için kullanılır.

Hem COX-1 hem de COX-2, siklooksijenaz enzimleridir. İlki çoğu vücut dokusunda bulunur ve mideyi sindirim sıvılarından korumada rol oynar. İkincisi ayrıca trombosit ve böbrek fonksiyonlarına da bağlanmıştır. COX-1’in yapısı aşağıda tartışılmaktadır. COX-2 beyinde ve böbreklerde bulunur. COX-1, vücuttaki çoğu dokunun bir parçasıdır.

COX-1 enziminin aktif bölgesi, substratları bağlayan katalitik alandan oluşur. COX’in NSAID aktivitesine, aktif site kanalı aracılık eder. Hidrofobik kanala, daralma bölgesinde Arg-120 ile hidrojen bağı yapan bir asetil grubu tarafından erişilir. Kanal, aktif bölge ile zar bağlama alanı arasındaki arayüzde daralır.

COX-1’in inhibitör aktivitesi, 2-(4-ikamelimetilfenil) propionik asit türevleri kullanılarak çeşitli mikrobiyal suşlara karşı incelenmiştir. Çalışmada kullanılan bileşikler, COX-1’e benzer antibakteriyel aktivite gösterdi. İnsanlarda tüketim için güvenli olan geliştirilmiş bir antibakteriyel ilaç tasarlamak mümkündür. Ancak bu yöntemin diğer hastalıklara uygulanmasından henüz çok uzaktır.

Cox-1 ve COX-2, zarla ilişkili

Cox-1 ve COX-2, farklı işlevlere sahip zarla ilişkili proteinlerdir. Çeşitli enflamatuvar ve mitojenik uyaranlar tarafından indüklenerek, önemli enflamatuvar süreçleri tetikleyen prostanoid mediatörler üretirler. Enflamasyon, enfeksiyonlarla savaşmak ve etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için önemli olmakla birlikte, kanser gibi kronik hastalıklara da katkıda bulunur. Kontrolsüz inflamasyon doku hasarına neden olur. COX proteinlerinin inhibisyonu, anti-inflamatuar ilaçlar için bir hedef olarak büyük ilgi uyandırmıştır.

COX-1 ve COX-2 ekspresyonu, büyüme faktörleri, sitokinler, nitrik oksit ve ışınlama dahil olmak üzere çeşitli uyaranlarla diferansiyel olarak düzenlenir. Farklı hücre dışı ligandlar ve patojenler, COX-1 ve COX-2’deki enzimleri aktive eder. COX-1 ve COX-2’nin tam işlevi belirlenmemiş olsa da, araştırmacılar bunların tümör oluşumunu ve büyümesini düzenlemeye dahil oldukları sonucuna varmışlardır.

İki COX monomeri

COX-1 ve COX-2, omurgalılar arasında yüksek oranda korunur. Neredeyse aynı yapısal alanlara sahiptirler ve %70-95 amino asit kimliğini paylaşırlar. C-terminal segmentleri kristalleşmemiştir. Ek olarak, COX-1’in 25 alfa sarmalı, yedi 310 sarmal bakımından zengin bölgesi, dört beta yaprağı ve beş disülfit bağı vardır. Bu disülfit bağları, iki COX monomerinin arayüz bağlanmasına katkıda bulunur.

COX-1 aktif bölgesini kaplayan amino asitler çoğunlukla hidrofobiktir. Arg119 amino asidi, araşidonik asidin karboksil grubunu koordine eder. Tyr384, saldırının geometrisini koordine eder ve siklooksijenaz reaksiyonunu başlatır. Aspirin ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, COX-1 aktif bölgesine bağlanır ve aktivitesini bloke eder. Ek olarak, aspirin kovalent olarak COX-1 aktivitesini değiştirir.

Bileşiklerin

geliştirilmesi COX-1 enzimlerini inhibe eden bileşiklerin geliştirilmesi, kanser kemoprevensiyonu için önemlidir. Bununla birlikte, COX-2 inhibitörleri yalnızca minimal COX-1 aktivitesi sergiler. Bu nedenle, daha iyi bir yaklaşım, düşük COX-1 aktivitesi sergileyen COX-2 inhibitörlerinin kullanılmasıdır. Bu tip inhibitör, bir kanser kemopreventif ajanı olma potansiyeline sahiptir. Bununla birlikte, kanseri önlemedeki etkinlikleri daha az net olduğundan, bu tür inhibitörlerin maliyetli olması muhtemeldir.

COX-1’i hedef alan inhibitörlerin, seçici olmayan NSAID’lere göre çeşitli avantajları vardır. İlk olarak, enflamatuar reaksiyonlara neden olan prostaglandinlerin COX-2 üretimini inhibe ederler. İkincisi, seçicidirler ve daha az yan etkiye neden olurlar. Yüksek seçiciliğe sahip inhibitörler, seçici olmayan NSAID’lerden daha iyidir. Enflamatuar hücreler ve kanser hücreleri, COX-2’yi aşırı eksprese ederek iltihaplanma ve kansere neden olur.

Üçüncüsü, COX-1 kemoprotektif faktörlerin üretiminde önemli bir oyuncudur. Bunlar mezenkimal kök hücrelerden elde edilen proteinlerdir. Bu proteinler kemoterapiye yanıtı modüle eder ve COX-1 inhibisyonu ilaç direncini tersine çevirebilir. Son olarak, COX-1 inhibitörleri, anti-inflamatuar bileşik geliştirme için yeni yollar açabilir. COX-1’i hedef alan inhibitörler, kanser dışındaki hastalıklarda da aktivite sergileyebilir.

Kronik kas ağrısını tedavi

edin Dördüncüsü, COX-1 inhibitörleri kronik kas ağrısını tedavi etmek için kullanılabilir. Bu bileşikler, COX enzimlerinin üretimini engellemek ve vücudun yaralanmadan iyileşmesine yardımcı olmak için tasarlanmıştır. Geleneksel tıbba bir alternatif olarak, bu COX-2 inhibitörlerinin birçok uygulaması vardır. Birçok ilaç firmasında reçetesiz satılmaktadırlar. Kas ağrısını yönetmeye, komplikasyon riskini azaltmaya ve rahatsızlığı hafifletmeye yardımcı olabilirler. Dolayısıyla, kronik kas ağrısı için yas tutuyorsanız, COX inhibitörleri sizin için bir seçenek olabilir.

COX-1 enzimlerini inhibe etmenin yanı sıra, COX-2 inhibitörleri de gastrointestinal kanamaya neden olabilir. İki enzim yakından ilişkilidir ve birbirini inhibe eder, ancak sindirim sisteminde aynı koruyucu işlevi yerine getirmezler. Ek olarak, bir COX-1 inhibitörü, yüksek tansiyon, karaciğer veya böbrek hastalığı olan kişiler için iyi bir seçim değildir. Ayrıca, bu ilaçlar genellikle istenmeyen yan etkilerle ilişkilendirilir. Ülserli veya astım, böbrek hastalığı veya mide ülseri gibi başka hastalıkları olan hastalarda kullanılmamalıdır.

COX-1 enziminin

küçükbaş hayvan versiyonları COX-1 enziminin insan ve küçükbaş hayvan versiyonları yapıları, özgüllükleri ve kararlılıkları bakımından oldukça benzerdir. İnsan COX-1 ve küçükbaş hayvan COX-1’in karşılaştırmalı bir analizi, termal stabilitede benzerlikler ortaya koyarken, iki protein arasındaki farklar, özgüllükleri ve katalitik aktivitelerindeydi. Ayrıca ilk iki sıcaklık koşulunda depolanan enzimlerin bozulmuş katalitik aktivite gösterdiği, -80°C’de depolananların ise üç ay boyunca değişmediği bulundu.

Artan sayıda kanıt, COX izoformlarının biyolojisinin karmaşık olduğunu göstermektedir. Her ikisi de muhtemelen normal olan çeşitli dokularda ifade edilirken, dağılım daha değişkendir. COX-1 birincil olarak kan damarlarında, düz kas hücrelerinde ve trombositlerde eksprese edildi ve nadiren parankimal hücrelerde bulundu. COX-2’nin indüklenebilir ifadesi aort, kalp ve adrenal dokularda bulundu.

Kan damarlarında

sıklıkla eksprese edilir COX-1, erken çocukluk döneminde COX-2’nin tespit edilmediği kalp dışında, insanlarda sıklıkla kan damarlarında ve düz kas hücrelerinde eksprese edilir. Yetişkinlikte saptanabilir hale geldi ve sayısı yaşla birlikte arttı. Enzim çoğunlukla interstisyel ve destekleyici hücrelerde eksprese edildi, bu da doku homeostazını korumada rol oynadığını düşündürüyor. Hatta bazı çalışmalar, COX-1’in parakrin sinyaller yoluyla parankimal hücrelerin fonksiyonlarını düzenleyebileceğini öne sürmüştür.

COX-2, vücuttaki enflamatuar yanıtı yönlendiren indüklenebilir bir enzimdir. COX-1 ve COX-2’nin aktivitesini baskılamak için nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar geliştirilmiştir. COX-2 enzimi, enflamasyon yokluğunda yapısal olarak ifade edilir, ancak aynı zamanda beyin, gastrointestinal sistem ve timusta da yaygın olarak ifade edilir. Ek olarak, komensal mikroorganizmalardan bağımsız olarak gastrointestinal sistem ve böbrek ile timusta eksprese edilir.

Denatürasyon yoluyla inhibisyon

Bir kimyasal proses, COX-1 ve COX-2’nin denatürasyonu yoluyla inhibisyona neden olur, burada enzim yarılır ve diğer enzimleri inhibe eden bileşik 2’yi serbest bırakır. COX inhibisyonunun seçiciliği, inhibitörün enzimi nasıl denatüre ettiğine bağlıdır. Enzim-inhibitör kompleksinin ayrışma hızı da COX’in inhibitör etkisini belirler.

COX-2 enzimi, PGE2 üretiminde oldukça aktiftir, ancak Yangyin Shengji, deride ekspresyonunu engeller. Hücrelerde COX-1 ve COX-2 ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. Bu etkiler, Yangyin Shengji’nin COX-1’i engelleyebileceğini düşündürmektedir. COX-1 enziminin denatürasyonu yoluyla inhibisyon, enflamatuar hastalıkların tedavisinde etkili bir yöntemdir.

Bazı NSAID’ler, diarylisoxazole moleküler yapı iskelesine dayanmaktadır. Bu NSAID’ler yüksek COX-1 seçiciliğine sahiptir ve bazıları polardır. Ser-530 hidrojen üzerindeki asetil grubu, daralma bölgesinde Arg-120 ile bağlanır ve Tyr-385’in altındaki aktif bölgeye uzanır. Asetil grubu kanalı kapatarak substratın katalitik tirozil radikaline erişmesini engeller.

COX-1 inhibitörleri son derece uyumludur

Moleküler modelleme, COX-1 inhibitörlerinin hedefleriyle oldukça uyumlu olduğunu göstermiştir, bu da onların yapılarını değiştirmeden yapısal olarak farklı inhibitörleri barındırmalarına izin verir. Bu inhibitörler ve COX enzimleri kataloğu, yeni NSAID’lerin geliştirilmesine ilişkin bilgiler sağlayabilir. Bölgeye yönelik enzim mutantları geliştirerek COX inhibitörlerinin modlarını tahmin etmek de mümkündür. COX inhibitörlerinin COX enzimlerini çok çeşitli bir şekilde inhibe edebildiğine dikkat çekmek dikkat çekicidir.

Potansiyel yan etkileri arasında kalp krizi ve inme dahil olmak üzere artmış kardiyovasküler hastalık riski vardır. Siklooksijenaz enzimi ayrıca vasküler ton ve inflamasyonun hayati bir aracısıdır. Ülseratif kolitin önemli bir nedenidir. COX-1 enziminin denatürasyonu ile inhibisyon kanın pıhtılaşmasını engeller. Bu kimyasal tekniğin birkaç istenmeyen yan etkisi vardır ve ciddi kalp veya karaciğer hastalığı olan kişiler için uygun değildir.