Metabolik Enzimler

Metabolik enzimler, organizmaların büyümesi, çoğalması, bölmelerini sürdürmesi ve çevreye tepki vermesi için kritik öneme sahiptir. Bu grup, insan metabolizmasını üç açıdan inceler: yapı-işlev ilişkileri, gen yeniden organizasyonu ve ilaç keşfi. Metabolik yolu anlamaya ve yeni terapötik müdahaleler geliştirmeye çalışır. Daha fazlasını öğrenmek için aşağıdaki makaleyi okuyun. Fosfofruktokinaz, Protein kinaz, IMPDH ve CTP sentaz hakkında bilgi edineceksiniz.

Fosfofruktokinaz Fosfofruktokinaz

aktivitesi, ATP ve Mg2+’nin hücresel konsantrasyonları tarafından kontrol edilir. Normal koşullar altında Mg2+, ATP’nin molar konsantrasyonundan daha yüksektir ve muhtemelen ATP’den başka bir nükleotide proteine bağlıdır. Enzimin aktivitesi, yüksek ATP konsantrasyonları nedeniyle kas dokusunda düşüktür.

bD-fruktoz 6-fosfatın PFK tarafından fosforilasyonu, glikozun parçalanmasındaki birincil süreçtir. PFK, HIF-la tarafından aktive edilen prostat kanseri de dahil olmak üzere çeşitli tümör tiplerinde eksprese edilir. Bu, PFK’yi kanser önleyici tedavi için çekici bir hedef haline getirir. Şu anda, PFK için yalnızca bir spesifik inhibitör vardır, CDQ83_11320. ATP ve GTP ile aktiftir.

Fosfofruktokinaz geni, R860G adı verilen genetik bir mutasyonun hedefidir. Bu mutasyon, PS-3 direnç fenotipi ile ilişkilidir. R860G tarafından düzenlenen hattın direnç indeksi, 3D7-C3PS3-1 ve 3D7-C3PS3-3 klonlarından daha düşüktü.

Enzim, fruktoz-6-fosfatın ATP tarafından fosforilasyonunu katalize ettiği kırmızı kan hücrelerinde bulunur. Bununla birlikte, glikoliz enzimlerine göre aktivitesi düşüktür, ancak glikoz metabolizmasındaki rolü, glikozun tüketim hızını düzenlemek için çok önemlidir. Enzim ayrıca piruvat kinazın düzenlenmesinde de yer alır. Tip 7 glikojen deposu olan hastalarda PFK aktivitesi ile hastalık insidansı arasında yakın bir ilişki vardır.

Enzim ATP/ADP’yi tanır Enzim,

ATP/ADP’yi ve bir hedef proteine fosfat transferi için ikinci bir küçük metaboliti tanır. Enzim ayrıca substrat proteinindeki spesifik Ser, Thr ve Tyr kalıntılarını fosforile eder. Araştırmacılar sonunda bu metabolik enzimlerin nasıl çalıştığını ve proteinleri nasıl değiştirdiklerini anlayarak yeni terapötik müdahaleler geliştirebilirler. Bu makale, protein kinazların metabolizma ve kanser gelişimindeki rolünü gözden geçirmektedir.

Metabolik bir enzim olan protein kinaz I, glikoz metabolizması için gereklidir. Ayrıca histidin kinaz aktivitesinde de rolü vardır. Protein kinaz I, vücutta en çok bulunan enzimlerden biridir. Glikoz metabolizmasında önemli bir rol oynar. Ayrıca de novo nükleik asit sentezine de katılır. Bu enzim vücudun her hücresinde bulunur.

Hem protein kinaz hem de fosfataz aktiviteleri, hücresel aktivasyon için önemlidir. Protein kinazların ve fosfatazların aktiviteleri, diğer proteinlerle olan ilişkilerine bağlıdır. Kinaz proteinindeki veya onunla ilişkili diğer proteinlerdeki spesifik amino asit dizisi motifi, onların hücre altı dağılımını belirler. Gelecekte, protein kinaz aktivitesinin hücresel fonksiyonları nasıl düzenlediğini anlamak çok önemli olacaktır.

Metabolik bir enzim olarak protein kinaz, diğer proteinleri fosforile etmek için ATP’yi kullanır. Fosforilasyon, sayısız biyolojik süreci düzenler. Fosforilasyon, çoklu hücre içi süreçleri ve hormon tepkilerini düzenleyen karmaşık bir süreçtir. Protein kinazlar ayrıca birçok sinyal kaskadının orkestrasyonuna katılır. Bu basamakların çoğu, dinamik kontrol ve mekansal bölümlendirme gerektirir. Bununla birlikte, klasik inhibisyon yöntemleri genellikle kinaz aktivitesindeki dinamik değişiklikleri yakalamada başarısız olur.

IMPDH, pürin biyosentetik bir enzimdir

IMPDH, GTP sentezindeki ilk işlenmiş adımı katalize ederek IMP’yi XMP’ye dönüştüren bir pürin biyosentetik enzimdir. IMPDH, allosterik düzenlemede önemli bir rol oynadığı hücrede büyük filamentli ince yapılar halinde toplanır. Enzim, ilk hastalığa neden olan, her biri %84 sekans özdeşliğine sahip iki varyanttan oluşur.

IMPDH, inosin monofosfatın aktif formunu oluşturmanın yanı sıra hücrede pürinlerin de novo sentezinden de sorumludur. IMPDH’nin bir ilaç hedefi olarak keşfi, enzimle ilgili devam eden araştırmalarda heyecan vericidir. IMPDH’yi hedefleyen ilaçlar, antiprotozoal tedavide umut verici bir hedeftir. Ancak IMPDH inhibitörlerini klinikte nasıl kullanabiliriz?

IMPDH gen manipülasyonu, endüstriyel açıdan önemli bazı metabolitlerin üretimini iyileştirebilir. Örneğin, A. gossypii adlı ipliksi bir mantar, doğal bir riboflavin aşırı üreticisidir. Bu çalışmada kullanılan metabolik mühendislik yaklaşımı, riboflavin üretimini arttırdı. IMPDH gen manipülasyonunun, GTP’nin IMPDH aktivitesi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için güvenilir bir yöntem olmadığına dikkat etmek önemlidir.

IMPDH’nin Yeteneği

IMPDH’nin tetramerler halinde bir araya gelme yeteneği rapor edilmiştir. Enzimin ATP ile nasıl etkileşime girdiği açık olmasa da, her iki tip de metabolik süreçlerde yer alır. Her iki IMPDH proteini de birçok dokuda bulunabilir ve hücresel enerji metabolizmasının düzenlenmesinde önemlidir. Oktamerler halinde bir araya gelme kabiliyetine ek olarak, IMPDH ayrıca filamentler halinde birleşebilir.

IMPDH’nin polimerizasyonu, bakteri hücrelerinde katalitik aktivitesini inhibe eder. Bununla birlikte, insan IMPDH’sinin polimerizasyonunun katalitik aktivitesini etkilediği görülmemektedir. Cytoophidium’un daha büyük ve daha karmaşık yapısı, saflaştırılmış proteinlerin enzimin tam bir resmini temsil etmesine izin vermez. Bu nedenle, IMPDH’nin hücre metabolizmasındaki rolünü daha iyi anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

CTP’nin

polimerizasyonu teşvik eder CTP’nin polimerizasyonu, inaktivasyonunu destekler ve CTP sentazın aktivitesini inhibe eder. Hücrelerde polimer oluşumu CTP tarafından desteklenirken, ATP ve UTP onun parçalanmasını engeller. Normal koşullarda CTP sentaz inaktiftir ve substrat konsantrasyonu düşüktür, polimer bol olduğunda ise aktiftir. Burada, bu metabolik enzimin aktivitesini kontrol eden mekanizmayı açıklıyoruz.

Hücreler, CTP sentaz metabolik enziminin aktivitesini dikkatli bir şekilde kontrol eder. Normal hücrelerde UTP ve CTP, aktif bölge dışındaki bir bölgeye bağlanan CtpS’nin aktivitesini düzenler. UTP’yi CTP’ye dönüştürmek için CTP sentaz proteininin dört kopyasına ihtiyaç vardır. Bu kopyalar, hücre işlevi için önemli olabilen ancak henüz tam olarak anlaşılamayan daha büyük kümeler veya polimerler oluşturur.

CtpS için in vitro deneyler, glutamine eklendiğinde polimerleşebileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, bu polimerizasyon yalnızca bir CTP birikimi olduğunda meydana gelir. Bu, hem substratları hem de DON’u içeren bir tampona sahip olmanın neden gerekli olduğunu açıklar. Bu sonuçlar, CTP sentaz metabolik enziminin çözeltideki CTP miktarına bağlı olduğunu düşündürmektedir.

Birçok CTP sentaz molekülü, filaman oluşturan özelliklere sahiptir ve geri besleme inhibisyonu ile düzenlenir. Bu geri bildirim inhibisyon mekanizması, filamentlerin oluşumu ile ilgilidir ve enzim aktivitesinde bir artışa yol açabilir. Filament oluşumu sırasında E161K mutasyonu, CTP’nin enzime bağlanmasını engelleyerek tetramerleşme eğilimini azaltır. Mutasyon aynı zamanda filamanların birleşmesini önleyerek odaklar üretir ve filaman oluşumunun sıklığını artırır.

COX-2’nin

fizyolojik rolü COX-2’nin fizyolojik rolü tam olarak anlaşılamamıştır, ancak ortaya çıkan araştırmalar bunun lipometabolizmada rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Enzimin metabolitleri hidroksieikosatetraenoik asitler ve prostanoidlerdir. Bununla birlikte, biyokimyasal ve fizyolojik işlevleri genellikle karşılaştırılabilir. Bu, spesifik COX-2 inhibisyonunun öngörülemeyen sonuçlara sahip olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle memelilerde COX enzimleri ile ilgili araştırmalar devam etmektedir.

COX-1 ve COX-2 yapısal olarak benzer olsalar da, ince farklılıklar izoform özgüllüğüne ve inhibisyonuna katkıda bulunur. Örneğin, COX-2’de, siklooksijenaz kanal kalıntılarının ikameleri, artan hacme sahip bir yan cep oluşturur. Yan çuvalın tabanında bulunan Arg-513, güçlü COX-2 inhibitörleri olan coxib’leri tasarlamak için kullanılmıştır.

Siklooksijenaz izoenzimleri (Cox’lar), lipid sinyallemesinde ve prostaglandinlerin üretiminde yer alır. Anormal COX üretimi, enflamatuar hastalıklar ve kanserle ilişkilendirilmiştir ve araştırmacılar şu anda COX’leri farmakolojik hedefler olarak araştırmaktadır. Şu anda, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) COX-2’yi inhibe eder.

p38 MAPK yolu COX-2’yi indükler

Moleküler analiz, p38 MAPK yolunun hiperozmotik koşullar sırasında NP hücrelerinde COX-2’yi indüklediğini göstermiştir. Bu artan ekspresyon, ionomisin tedavisi ile ortadan kaldırılır. Bu, COX-2 aşırı ekspresyonunun ozmotik stres sırasında hücrenin hayatta kalmasına katkıda bulunabileceğini düşündürür. COX-2’nin böbrek hastalığındaki rolüne ek olarak, COX-2’nin böbrek yetmezliği ve kanser de dahil olmak üzere böbrek ozmotik disfonksiyonunun gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir.

COX-1 önemli hücresel temizliği gerçekleştirirken, COX-2 enflamatuar hastalıklarda önemli bir rol oynar. Trombosit agregasyonunu kolaylaştırarak kanın pıhtılaşma işlemine yardımcı olur. COX-2’yi inhibe etmek, faydalı analjezik ve anti-inflamatuar etkiler gösterir. Bu nedenle COX inhibitörleri, enflamatuar durumları olan hastalar için umut verici bir alternatiftir. Ek olarak, COX inhibitörleri, osteoartrit ve romatoid artrit tedavisinde önemli bir ilerleme olabilir.

Metabolik Enzimler | CTP’nin polimerizasyonu teşvik eder